新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼于自2017年在我国获批上市以来，已经在转移性结直肠癌（mCRC）、胃肠道间质瘤（GIST）、肝细胞癌（HCC）等多种恶性肿瘤治疗中展示出显著临床获益，并被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）、肝癌治疗指南[1，2]。其中CRC是我国发病率较高的肿瘤之一，多数CRC患者在就诊时就已经处于中晚期，化疗在晚期CRC的疗效有限。可喜的是靶向药物在该领域不断取得进步，为延长CRC患者的总生存期（OS）、提高患者生存质量带来了希望。 随着TKI类药物在临床应用的日益广泛，寻求最佳的个体化精准用药模式也逐步成为临床研究的热点。本报特别采访了河南省肿瘤医院李宁教授、绵阳市中心医院王晋教授和空军军医大学唐都医院宋扬教授，旨在为广大临床医生分享CRC诊疗经验。
Q1、目前，靶向联合免疫治疗成为后线CRC诊疗热点，对于靶向联合免疫治疗药物的排兵布阵值得探索。请问靶免联合治疗CRC能否起到“1+1＞2”的效果？
李宁教授：
靶向联合免疫在目前已成为肿瘤研究领域热点，在CRC患者的诊疗中，需根据CRC的类型选择不同的治疗方式。CRC患者大多数为微卫星稳定（MSS）型，属于“免疫治疗荒漠”，单用免疫治疗对大多数MSS型晚期CRC患者来说疗效很有限。因此，如何提高“免疫治疗荒漠”患者的疗效值得进一步探索。我们知道，血管正常化可以重塑免疫抑制的环境，提高放、化疗的疗效，经临床研究显示，经瑞戈非尼治疗两个月的CRC患者，可达到最佳疗效，此时肿瘤血管减少[3]。
那么，在瑞戈非尼基础之上联合免疫治疗是否能起到更好的效果？REGONIVO Ib期研究中纳入的患者主要是错配修复正常（pMMR）/MSS型CRC、胃癌患者，即“免疫治疗荒漠”的患者，在CRC队列，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗CRC展现的抗肿瘤活性较好，客观缓解率（ORR ）可达33%，总ORR为40%。此外，治疗后调节性T细胞（Treg细胞）数量较治疗前有所减少，这也提示了Treg细胞的升高可能与疾病进展有关。支持这项研究的临床前数据显示，瑞戈非尼对肿瘤相关巨噬细胞有一定影响，能够抑制巨噬细胞在肿瘤内的浸润与分化。尽管REGONIVO样本量有限，但也给广大临床医生提供了思考的空间，随着联合治疗方案的深入人心，瑞戈非尼联合免疫治疗或有机会为mCRC患者带来更好的生存获益。
未来，我们还需要进行更多的研究，来探索靶向联合化疗、靶向联合放疗等策略，希望能有“1+1＞2”的效果。
精准用药，探索中国人群适用剂量
Q2. 目前越来越多数据显示瑞戈非尼120 mg/d起始剂量似乎更能兼顾疗效与耐受性，请谈谈中国CRC者对于瑞戈非尼治疗的最佳耐受剂量是多少？此外中西医结合的中国特色治疗模式在未来不良事件（AE）管理中能起到什么样的作用？
王晋教授：
瑞戈非尼自获批晚期CRC三线治疗以来，应用于难治性mCRC患者的疗效又在多项随机和真实世界研究中得到证实。在临床使用中，很多患者在接受160 mg/d剂量治疗的第1周期就会出现手足综合征及疲劳等不良反应，部分mCRC患者临床耐受性较差。
发表于Lancet Oncology的Ⅱ期ReDOS研究，得到了REARRANGE、CORRELATE和RECORA等研究的支持[4-6]，该研究纳入123例mCRC患者，随机分入两个瑞戈非尼剂量组，分别为剂量递增组（起始剂量80 mg/d，每周递增40 mg，直至160 mg/d1-21，q28d），和标准剂量组（160 mg/d，d1-d21，q28d）。结果显示，相比标准剂量，第一周期接受剂量递增方案的患者能接受第三周期治疗的比例更高（43%），患者的中位无进展生存期（PFS）2.8个月，相比标准剂量组延长0.8个月；中位生存期（OS）是9.8个月，相比标准剂量延长了3.8个月。通过剂量递增的方式给药，患者的生存获益明显增大。同时在安全性方面，剂量递增组的不良反应发生更少，综上可看出剂量递增方案OS更长，安全性更高。
考虑到患者的耐受程度，临床上较为稳妥的办法是采用120 mg/d起始剂量。在CORRELATE真实世界研究中也纳入了128例中国患者，起始剂量以120 mg/d为主（43%），其亚组分析显示，该组患者的中位PFS 2.1个月，中位OS达11.6个月[7]。相信随着瑞戈非尼在临床中的广泛应用，以及临床医生对瑞戈非尼的逐步掌握，在临床实践中可以根据患者的症状灵活调整用药剂量。目前的研究结果支持瑞戈非尼起始剂量120 mg/d方案可能是适合中国mCRC患者的起始剂量，具有较好的生存获益/风险比。
此外，根据相关研究数据表明，预防性使用激素类软膏可以减少瑞戈非尼手足皮肤反应。在手足皮肤反应的处理上，我国传统的中医中药也能发挥积极的作用，一项临床研究采用了中药复方外洗制剂治疗手足皮肤反应，有效率较高，可有效避免靶向药物治疗中因皮肤毒性反应所致的减量、停药及中断，明显改善TKI相关手足皮肤反应导致的疼痛[8]。
全程管理，调控不良反应的发生
Q3. 据相关研究结果显示，应用瑞戈非尼早期出现手足皮肤反应的CRC患者，OS获益相对更佳，这可能证实了对于应用瑞戈非尼治疗CRC患者，不良反应发生率可能与OS呈正相关，且瑞戈非尼的不良反应会随着用药时间呈下降趋势。请结合您丰富的临床经验，谈谈临床中应如何对瑞戈非尼的安全性进行管理？
宋扬教授：
瑞戈非尼具有抗肿瘤血管生成、抗肿瘤细胞增殖的作用。不良反应主要是手足皮肤反应、蛋白尿、高血压等，大多不良反应通过科学管理可控。瑞戈非尼相关不良反应主要是发生在治疗早期，通过临床观察不难发现，不良反应通常在第一个周期发生频率最高、程度最严重，可通过调整用药剂量等方式对患者进行管理，瑞戈非尼的用药剂量逐渐趋于稳定，患者对不良反应也逐步耐受。此外，CORRECT研究是瑞戈非尼的全球关键研究，入组760例标准治疗失败的mCRC患者，按2:1随机进入瑞戈非尼组和安慰剂组，两组均接受最佳支持治疗（BSC），研究结果展现了瑞戈非尼用于晚期CRC三线治疗可带来明确的生存获益。一项日本瑞戈非尼上市后监测（PMS）研究结果提示，mCRC患者的OS与早期出现手足皮肤反应有关，120 mg/d剂量方案可能降低手足皮肤反应和肝功能损伤的发生率，与≤120 mg/d起始剂量相比，160 mg/d的起始剂量有更高手足皮肤反应和肝功能损伤[9]。回顾第三军医大学发起一项荟萃分析，结果也提示了起始剂量160 mg/d可能是瑞戈非尼不良反应的主要危险因素。
在减少TKI类药物不良反应方面，可在治疗前进行积极预防，治疗前医生需要充分告知患者和家属可能出现的不良反应，并告知患者一旦出现手足皮肤反应及时反馈给医生，在医生指导下处理，同时告知患者有助于减少不良反应的措施。应用瑞戈非尼治疗者所发生的不良反应多为轻度，临床中应在治疗的前8周内密切监测不良反应，并为患者选择合适的药物剂量和用药方案，进而提高患者用药耐受性、保证用药连续性、提升治疗效果并延长患者OS，为患者带来更好的治疗、更多的获益。
参考备注：
[1]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2020版.
[2]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2020年版
[3]. PROSPECT-R研究：开放性非随机II期研究，入组伴RAS突变的化疗难治性mCRC患者。
[4]. Argilés G, et al. WCGIC 2019; abstr O-026.
[5]. Ducreux M, et al. Safety and effectiveness of regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) in routine clinical practice: An interim analysis from the prospective, observational CORRELATE study. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; Abstr 700).
[6]. Schulz H, et al. Clinical efficacy and safety of regorafenib (REG) in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) in daily practice in Germany: Final results of the prospective multicentre non-interventional RECORA study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 748).
[7]. Yeh KH, et al.Real-world evidence of the safety and effectiveness of regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) from Taiwan: A subgroup analysis from the prospective, observational CORRELATE study. Ann Oncol. 2018,29(Suppl 9)ix 35-6.
[8]. 于然1，2 ，贾立群2 ，裴育莹1 ，高宇1 ，李园2 ，万冬桂2 ，李学2 ，李利亚2 ，娄彦妮2* DOI: 10． 13288 /j． 11-2166 / r． 2020． 23． 012
[9]. Yamaguchi K, et al. Oncologist. 2019. pii: theoncologist.2018-0377.
